驻马店市历史十分悠久。确山县打石山等旧石器文化遗址的发现说明，早在距今18000多年以前这里就有人类繁衍生息。在距今约4500年的杨庄新石器文化遗址中发现有地面式房基、儿童瓮棺、窖穴、精致的石器和各种各样的陶器，说明这里已有房屋和村庄，产生了农业、畜牧业，制陶制石的手工业也比较发达。随着生产的发展，产生了私有制和阶级的萌芽。周灭商后，周武王分封诸候，分其兄度据蔡。这里有蔡（今上蔡县）、吕（今新蔡县）、沈（今平舆县及汝南县东部，正阳县北部)、江(今正阳县及确山县南部)、道(今确山县北部、汝南县西部和驿城区)、房(今遂平县)、柏(今西平县)、中(今泌阳县)等小封国。战国时期，这些小封国先后被楚国吞并，战国七雄长期在这里相互攻伐。公元前223年，秦将李信率20万大军攻楚．在平舆(今平舆县西北射桥乡古城村)与楚军激战三天三夜，秦军败北。第二年，秦将王翦奉60万大军，占领了陈(今淮阳县)至平舆之间的大片地盘楚王调大军到平舆一带迎战，秦军坚壁严守，不与楚军交战，后王翦乘楚军东退之机。派精兵追击，大败楚军.
    公元前221年，秦统一六国。秦始皇废分封，设郡县，今驻马店市先属颍川郡(冶所今禹州市)。后属陈郡(治所今淮阳县)、在秦灭六国，建立封建的统一王朝的战争中，丞相李斯(今上蔡人)起了重要作用。他是中国历史上一位著名的政治家。由于秦王朝的残暴统治，公元前209年爆发了汝南人陈胜领导的我国历史上第一次农民大起义，起义军攻占陈县(今淮阳县)后，建立“张楚”政权 后陈胜被叛徒杀害，但秦王朝终于在农民起义的烈火中覆灭．
    西汉高帝四年(公元前203年)置汝南邢，郡治汝阳(治所在今平舆县西北射桥乡古城村)，隶属豫州刺史部，辖汝阳(今汝南县)，安成(今汝南县东南)、阳城(今平舆县西北)．新蔡、慎阳(今正阳县)等37县。两汉时期，汝南郡的经济、文化逐步发展，出现了繁荣景象。汉武帝元光年间，汝南郡兴修了鸿隙陂，跨今平舆、汝南，正阳、新蔡、息县五县，灌溉农田数万亩。西汉元帝时在今泌阳县修了马仁陂，灌溉农田万余顷。东汉和帝永元年间，汝南太守何敞在鸿隙陂修复鲷阳旧渠(在今新蔡县北)，新垦水田3万多顷。灵帝中平年间，汝南太守调集民工在鸿隙陂大坝上用石块修筑水闸，进一步扩大了灌溉面积。汉代鸿隙陂、马仁陂等水利工程的兴建，大大改善了农业生产条件，使汝南郡成为全冈最富庶的地区之一。两汉时期汝南郡人才辈出，在《后汉书》和《风俗通义》中列有传记、留下姓名的汝南郡官吏、名士达100多人，因此有“汝半朝”、“汝南固多奇士”之称
    三国时期，今驻马店市属魏，为汝南郡、南阳郡分辖。西晋分汝南郡置汝阴那．东晋时先属前秦，后属东晋、后秦、后赵、前燕。南北朝时期大部属汝南邢、南朝宋文帝在汝南郡治所侨立司州，始称汝南为悬瓠北魏初改司州为豫州，以后又多次更名。隋大业初改为汝南郡，隶属豫州，泌阳属豫州淮安郡。唐宋时期分属蔡、唐二州。唐玄宗天宝元年，更州为郡，唐肃宗乾元初又改汝南郡为豫州。恢复唐州。宝应初代宗讳改豫州为蔡州。宋高宗建炎三年(1129年)，金攻陷蔡州，置蔡州镇南军。元初分属蔡、息、陈、唐四州。元至元三十年(1293年)升蔡州为汝宁府，泌阳归南阳府。
    明清时期，今驻马店市分属汝宁府和南阳府，隶河南道。经过元末多年的战争，汝宁地区人口锐减，满目荒凉。明太祖下令把太湖流域和山西无地农民迁至豫南。当时汝宁府各县接收大批移民，大片荒地被开垦起来种上庄稼。清初政府采取奖励垦荒措施，明令宣布明朝藩王的土地。谁耕种归谁所有。汝宁知府金镇把明崇王府霸占的6000多顷土地，登记造册，承认归原来的佃农所有。汝宁府的地方官吏重视兴修水利，清雍正五年至七年，汝阳、上蔡、新蔡、确山、西平、遂平、平舆七县疏浚治理河道，沟渠327条，改善了农业生产条件，减轻了洪涝灾害，促进厂生产的发展。
    鸦片战争后，中国逐渐沦为半殖民地半封建社会，社会矛盾十分突出，农民起义此起彼伏。1851年平舆一带爆发白莲教起义。1853年太平军北伐进入汝宁地区。1860年以平舆为中心爆发了陈大喜领导的捻军大起义。捻军转战鄂豫鲁皖四省，沉重打击了清王朝的反动统治。1900年为响应义和团的反帝斗争，确山、泌阳、遂平等地掀起了反洋教斗争，反抗帝国主义的宗教侵略。1906年遂平一带爆发了苗金声领导的“仁义会”起义。同时资产阶级民族民主革命的浪潮逐渐波及驻马店市。1906年新蔡县的门子固、刘粹轩等参加了同盟会。1907年同盟会新蔡支部成立，任芝铭为支部长。此时新蔡籍同盟会员刘积学从日本回国后积极宣传资产阶级民主思想．新蔡一时成为豫南民主革命的中心。
    民国二年(1913年)，汝宁府改称像南道．1918年改为汝阳道。1927年废道，国民党设河南省行政第八区专员公署，驻汝南。1919年的“五四”运动揭开了中国新民主主义革命的序幕，促进了驻马店市人民的新觉醒．广大青年满怀爱国热情，投入轰轰烈烈的反帝爱国运动。中国共产党成立后，驻马店市人民在党的领导下积极开展工人运动和农民运动，反对帝国主义和北洋军阀，1922年夏，驻马店火车站成立了铁路工人俱乐郎，秋改名京汉铁路总工会驻马店分会，这是在党的领导下驻马店市建立最早的工人组织。1923年2月驻马店的铁路工人参加了震惊中外的京汉铁路大罢工。1925年“五卅”运动时期，驻马店各地组织工人罢工，学生罢课，商人罢市，愤怒声讨英、日帝国主义的暴行，声援上海、广州等地的反帝斗争。同时农民运动蓬勃开展起来。1926年在外地求学的驻马店籍的共产党员、共青团员李鸣歧、张家铎、张耀昶，马尚德(杨靖宇)、孔剑午、于秀民等利用假期返乡，开展革命宣传活动。成立了以张家铎任书记的中共驻马店特别支部及正阳、汝南、确山等7个党小组。1927年4月为迎接北伐，驻马店特别支部领导两万余名农民武装举行暴动，一举消灭北洋军200余人，首次解放确山县城，建立了河南省第一个县级工农革命政权确山县临时治安委员会，在中国革命史上写下了光辉的一页。北伐军抵达驻马店后，受到各界群众的热烈欢迎5月15 日至17日，北伐军与奉系军阀在上蔡、西平展开激战，北伐军取得重大胜利；从此，北洋政府在河南的统治宣告终结。
    第二次国内革命战争时期，驻马店市是新军阀相互攻伐的战场为了反抗国民党的反动统治，1927年11月1日在中共驻马店特别支的领导下．张家铎、马尚德等成立了确山县革命委员会，并南下四望山，与信阳农民军会合，共建四望山革命根据地。刘店秋收起义揭开了河南土地革命的序幕，在豫南播下了武装举命斗争的火种。此后汝确边第二次农民暴动、汝南水屯起义、正阳白沟庙等十多起武装暴动先后爆发，为鄂豫皖苏区的建立作出了积极的贡献。 
    抗日战争爆发后，驻马店市人民高举抗日民族统一战线的旗帜，积极组织抗日武装。1937年11月鄂豫边省委改为豫南特委，将豫南红军游击队改编为豫南人民抗日独立团，不久又改编为新四军第四支队第八团队，1938年元门，第八团和中共豫南特委进驻确山县竹沟镇。11月23日以胡服(刘少奇)为首的中共中央中原局和河南省委进驻竹沟。中央还先后派彭雪枫、李先念、陈少敏等来竹沟领导工作，在中原地区放手发动群众．壮大抗日力量，很快打开厂敌后抗日斗争的新局面；竹沟成为新四军成长壮大的一个重要基地。新四军第四师、第五师和第二师一部的基十部队都是从这里山发，会合各地党所领导的武装力量而发展起来的，竹沟一时成为共产党“在中原地区发展的一个重要阵地和战略支撑点”，为中原地区抗战作出厂重要贡献，被誉为“小延安”。竹沟党组织的存在，引起厂国民党反动派的憎恨，1939年11月11日，国民党地方武装1800余人，突袭新四军第八团竹沟留守处，残杀新四军干部、战士、伤员、家属及革命群众200余人，制造了震惊全国的“竹沟惨案”。1944年，汝南、确山、西平、遂平、上蔡等地相继沦于日寇之手。为了有效地打击日寇和国民党顽固派，豫南游击兵团以五个连的兵力组成先遣队，建立了以胡冲店为中心的汝、正、确抗日根据地，并先后在确山的蚁蜂、蚂蚁山、大乐山和泌阳的板桥发动攻击，歼灭国民党特务武装和地方武装数百人，建立了以竹沟、孤山冲为中心的抗日根据地。中共豫南地委、专员公署和军分区在孤山冲成立。豫南游击兵团扩充为河南挺进兵团后，开辟了以嵖岈山为中心的豫中根据地，设置豫中地委，专员公署和军分区等党政军机关。抗战胜利后，国民党政府置人民的和平愿望于不顾，公然挑起内战，派重兵向豫中、豫南革命根据地大举进攻，在李先念、郑位三、王震等领导下，中原解放军于1946年6月成功地组织了“中原突围”。并在四望山成立鄂豫工委独立豫南支队和信确桐工委游击队。继续坚持革命斗争。1947年7月，刘伯承、邓小平率领晋冀鲁豫野战军主力在正阳雷岗、王庄一带、与敌人决战，强渡汝河，挺进大别山，陈庚，谢寓治大军沿平汉路南下，在遂平和西平之间的祝王寨歼灭国民党第五兵团司令部和整编第三师万余人，俘虏敌参谋长以下官兵8000多人。1949年初淮海战役结束后、全市各县先后获得解放。驻马店市的人民群众，终于在党的领导下，送走了黑暗，迎来了黎明。
    1949年3月，建立确山专区，辖汝南、信阳、上蔡，新蔡、正阳，西平、遂平、确山八县和信阳、驻马店二市。8月，专署迁驻信阳市，改称信阳专区。1965年7月，信阳、驻马店分治，设驻马店专区，南阳专区的泌阳县划归驻马店专区，全区辖汝南、上蔡、新蔡、汝南、平舆，正阳、确山、遂平、西平九县和驻马店镇。2000年6月，国务院批准驻马店撤地设市。